Khi tình hình tại châu Âu leo thang đến chiến tranh, Ủy ban chuyển giao quyền lực đầy đủ cho Tổng thư ký vào ngày 30 tháng 9 năm 1938 và 14 tháng 12 năm 1939 nhằm cho phép Hội Quốc Liên tiếp tục tồn tại về mặt pháp lý và tiến hành giảm bớt các hành động.[75] Trụ sở của Hội Quốc Liên là Cung các Quốc gia không bị chiếm đóng cho đến khi Chiến tranh thế giới thứ hai kết thúc.[177]

Tại Hội nghị Tehran năm 1943, các cường quốc Đồng Minh chấp thuận thiết lập một cơ cấu mới nhằm thay thế cho Hội Quốc Liên: Liên Hiệp Quốc. Nhiều cơ quan của Hội Quốc Liên như Tổ chức lao động quốc tế tiếp tục hoạt động và cuối cùng trở thành một thành viên trực thuộc của Liên Hiệp Quốc.[59] Những người phác thảo kết cấu của Liên Hiệp Quốc nhằm mục đích khiến nó trở nên hiệu quả hơn Hội Quốc Liên.[178]

Cuộc họp cuối cùng của Hội Quốc Liên diễn ra vào ngày 12 tháng 4 năm 1946 taị Genève. Đại biểu đến từ 34 quốc gia tham dự kỳ họp Đại hội đồng.[179] Phiên họp này liên quan đến việc thanh lý Hội Quốc Liên: tổ chức chuyển giao tài sản có giá khoảng 22 triệu đô la Mỹ vào năm 1946,[180] cho Liên Hiệp Quốc, hoàn trả kinh phí dự trữ mà các quốc gia từng cung cấp cho tổ chức, và giải quyết các khoản nợ của Hội Quốc Liên.[179]

Đề nghị giải thể Hội Quốc Liên được nhất trí thông qua, ngày kết thúc của Hội Quốc Liên được xác định là ngày sau khi phiên họp kết thúc. Ngày 19 tháng 4 năm 1946, Chủ tịch Đại hội đồng là Carl J. Hambro tuyên bố "phiên họp thứ 21 và cuối cùng của Đại hội đồng Hội Quốc Liên kết thúc".[180] Hội Quốc Liên chấm dứt tồn tại vào ngày hôm sau.[181]

Các quốc gia Đồng Minh chủ chống trong Chiến tranh thế giới thứ hai (Anh, Hoa Kỳ, Liên Xô, Pháp và Trung Quốc) trở thành những thành viên thường trực của Hội đồng Bảo an Liên Hiệp Quốc vào năm 1946. Các quyết định của Hội đồng bảo an mang tính rằng buộc với toàn bộ thành viên của Liên Hiệp Quốc; tuy nhiên không yêu cầu về quyết định nhất trí như Hội chính vụ Hội Quốc Liên. Các thành viên thường trực của Hội đồng Bảo an có thể vận dụng quyền phủ quyết để bảo vệ quyền lợi thiết thân của họ.[182]